Auf die richtige Balance kommt es an

27.10.2020

Einen grundlegenden Beitrag für die Entwicklung neuer Strategien in der Krebstherapie liefert ein Team aus Würzburg und Dresden im Journal Science Signaling.

Surrealistischer Blick auf das Enzym UBE2S. Es reguliert seine Lebenszeit, indem es zwischen einem Monomer- und einem Dimer-Zustand wechselt. (Bild: Anna Liess / Universität Würzburg)

Das Wachstum, die Entwicklung und die Regeneration von Geweben beruhen darauf, dass die Teilung von Zellen präzise reguliert wird. Gerät die Zellteilung aus den Fugen, kann Krebs entstehen. Ein Forschungsteam aus Würzburg und Dresden hat jetzt einen molekularen Mechanismus entdeckt, der für die Regulation der Zellteilung von besonderer Bedeutung ist.

Die Studie ist im Fachjournal Science Signaling veröffentlicht. Federführend waren Dr. Sonja Lorenz vom Rudolf-Virchow-Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging der Universität Würzburg und Dr. Jörg Mansfeld vom Biotechnology Center der Technischen Universität Dresden.

Proteine werden für den Abbau markiert

Ein kritischer Schritt bei der Zellteilung ist die gleichmäßige Verteilung der Erbinformation auf die entstehenden Tochterzellen. Dieser Prozess wird durch einen riesigen Proteinkomplex gesteuert, den Anaphase-Promoting-Complex/Cyclosom (APC/C), der Zielproteine mit dem Signalprotein Ubiquitin markiert. Diese Signale ähneln einer molekularen Postleitzahl, welche die markierten Proteine der zellulären Protein-Abbaumaschinerie zuführt.

Damit die Zustellung gelingt, arbeitet der APC/C-Komplex mit dem Enzym UBE2S zusammen. Dieses stellt sicher, dass die Ubiquitinsignale akkurat und effizient auf den Zielproteinen angebracht werden. Allerdings kann sich das Enzym auch selbst mit Ubiquitin markieren und somit seinen eigenen Abbau einleiten – das gilt ganz allgemein für alle Ubiquitinierungsenzyme.

„Das wirft die fundamentale Frage auf, wie diese Enzyme die richtige Balance zwischen Selbstmarkierung und Zielproteinmarkierung erreichen und gewährleisten, dass hinreichende Enzymmengen in der Zelle vorhanden sind, wenn sie benötigt werden“, sagt Sonja Lorenz.

Wechsel zwischen aktiven und inaktiven Zuständen

Die neue Studie beantwortet diese Frage modellhaft für UBE2S. Sie zeigt, dass das Enzym einen inaktiven Zustand einnehmen kann, der eine Selbstmarkierung mit Ubiquitin verhindert.

„Wir konnten zeigen, dass UBE2S durch Dimerbildung, also zwei aneinander gebundene Moleküle, in einen inaktiven Zustand übergeht und damit der Zelle für spätere Reaktionen zur Verfügung steht“, erklärt Jörg Mansfeld. Die Zelle steuert also das Verhältnis von aktivem zu inaktivem UBE2S, damit die Zellteilung präzise funktionieren kann.

Diese Erkenntnisse sind laut Mitteilung des Rudolf-Virchow-Zentrums von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer krebstherapeutischer Strategien. Sie liefern auch konkrete Ansätze für die Wirkstoffentwicklung.

Publikation

Anna KL Liess, Alena Kucerova, Kristian Schweimer, Dörte Schlesinger, Olexandr Dybkov, Henning Urlaub, Jörg Mansfeld, and Sonja Lorenz: Dimerization regulates the human APC/C-associated ubiquitin-conjugating enzyme UBE2S. Science Signaling, Oktober 2020, DOI: 10.1126/scisignal.aba8208