Einblicke in die Synapsen

21.04.2020

„Abstand halten“ ist nicht gerade die Devise der Glutamat-Rezeptoren: Mit hochauflösender Mikroskopie wurde entdeckt, dass sie an den Synapsen meist in Grüppchen auftreten und mit anderen Proteinen in Kontakt stehen.

Die Verteilung des Glutamat-Rezeptors mGluR4 und anderer Proteine in der präsynaptischen Membran. Links ein hochaufgelöstes dSTORM-Bild. Rechts das Ergebnis, das mit konventioneller Fluoreszenzmikroskopie zu erreichen ist – molekulare Details sind hier nicht zu erkennen. (Bild: Lehrstuhl Markus Sauer / Universität Würzburg)

Bei Glutamat denken viele Menschen zuerst an den Geschmacksverstärker, der in der asiatischen Küche häufig zum Einsatz kommt. Glutamat ist aber auch ein wichtiger Botenstoff im Nervensystem des Menschen. Dort spielt es eine Rolle bei Lernvorgängen und dem Erinnerungsvermögen. Manche Alzheimer-Medikamente zum Beispiel verlangsamen das Fortschreiten der Erkrankung, indem sie die Wirkung von Glutamat hemmen.

Im Nervensystem wirkt Glutamat als Signalüberträger an den Synapsen. Dort bindet es an spezifische Rezeptoren, von denen es mehrere Typen gibt. Eine entscheidende Rolle in diesem System spielt der metabotrope Glutamat-Rezeptor vom Typ 4 (mGluR4).

Direkter Kontakt zu anderen Proteinen

Bislang war nicht viel bekannt über die Verteilung dieses Rezeptors in den aktiven Zonen der Synapsen. Nun steht fest: Die meisten mGluR4-Rezeptoren halten sich in Grüppchen von im Mittel ein bis zwei Einheiten in der präsynaptischen Membran auf. Dort befinden sie sich oft in direktem Kontakt mit Calciumkanälen und einem weiteren Protein (Munc-18-1), das für die Freisetzung von Nervenbotenstoffen wichtig ist.

Das berichtet ein Forschungsteam um die Professoren Markus Sauer vom Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität (JMU) Würzburg und Davide Calebiro von der Universität Birmingham im Fachjournal Science Advances. „Unsere Daten weisen darauf hin, dass der direkte Kontakt der mGluR4-Rezeptoren mit den anderen Schlüsselproteinen bei der Regulation der Synapsenaktivität eine große Rolle spielt“, sagt Professor Sauer.

Aktive Zonen sind dicht bepackt

Das neue Wissen wurde mit der hochauflösenden Mikroskopie-Methode dSTORM (direct stochastic optical reconstruction microscopy) gewonnen. Die Methode wurde im Jahr 2008 in Sauers Team entwickelt. Mit ihr lassen sich selbst in den sehr kleinen und dicht mit Molekülen bepackten aktiven Zonen der Synapsen einzelne Moleküle lokalisieren. Mit der herkömmlichen Lichtmikroskopie gelingt das nicht.

„Erstmals haben wir nun Einblicke in die molekulare Organisation der komplexen Proteinmaschinen, die die Signalübertragung an den Synapsen unseres Gehirns steuern“, so Professor Calebiro. Nur mit diesem Wissen könne man irgendwann verstehen, wie das Gehirn funktioniert und wie es Information auf verschiedenen Zeitskalen verarbeitet.

Als nächstes wollen die Forschungsteams mit dSTORM klären, wie die Gesamtheit der Proteine in der aktiven Synapsenzone verteilt sind. Sie gehen davon aus, dass mehr als 100 Proteine an der Signalübertragung in den aktiven Zonen beteiligt sind.

Publikation

Super-resolution imaging reveals the nanoscale organization of metabotropic glutamate receptors at presynaptic active zones, Science Advances, 15. April 2020, DOI: 10.1126/sciadv.aay7193

Förderer der Arbeiten

Diese Forschungen wurden finanziell gefördert von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Wellcome Trust, der Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder und dem Deutschen Akademischen Austauschdienst.