Das große Aufräumen nach dem Stress

24.05.2018

Wenn Zellen unter Stress geraten, aktivieren sie bestimmte Reaktionsmuster. Würzburger Wissenschaftler haben neue Details dieser Reaktion identifiziert. Diese können helfen, neurodegenerative Krankheiten besser zu verstehen.

Farbige Mikroskopie-Aufnahmen, die Zellen mit normalen (grüne Punkte) und abnormalen (gelbe Punkte) Stressgranula zeigen. (Foto: AG Buchberger)

Giftstoffe, eine Unterversorgung mit Nährstoffen, eine Infektion mit Viren, Hitze: Auslöser, die Zellen in Stress versetzen, gibt es viele. In solchen Fällen starten die betroffenen Zellen ein Programm, mit dem sie sich vor stressbedingten Schäden zu schützen versuchen. In der Regel fahren sie die Neubildung zelleigener Proteine herunter und sparen auf diese Weise Ressourcen ein, die sie später brauchen können, um Zellschäden zu reparieren, oder um unter den Stressbedingungen eine Zeit lang zu überleben.

Sichtbare Kennzeichen einer solchen Stressreaktion sind sogenannte Stressgranula: Diese kleinen, aus zahlreichen Proteinen und Boten-RNAs bestehenden Körnchen bilden sich im Zellinnern, wenn die Proteinproduktion gestoppt wird. Ist der Stress vorbei, und die Zelle nimmt ihre reguläre Arbeit wieder auf, baut die Zelle diese Stressgranula wieder ab. Funktioniert dieser Abbauprozess allerdings nicht nach Plan, kann dies fatale Folgen haben.

Wie jüngste Studien zeigen, stehen Stressgranula gleich bei zwei unheilbaren neurodegenerativen Erkrankungen zumindest als Mitverursacher unter Verdacht: Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), die zu Muskelschwund und im Endstadium zu einer tödlichen Lähmung führt, und bei der Frontotemporalen Demenz (FTD), der zweithäufigsten Demenzform bei unter 65-jährigen.

Publikation in Molecular Cell

Neue Details um die Auflösung von Stressgranula haben jetzt Wissenschaftler vom Biozentrum der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) entschlüsselt. Leiter der Studie war der Biochemiker Professor Alexander Buchberger; Erstautor ist Ankit Turakhiya, Mitglied des Graduiertenkollegs GRK2243 „Ubiquitylierung verstehen: Von molekularen Mechanismen zu Krankheiten“. Mit daran beteiligt waren unter anderen Professor Andreas Schlosser vom Rudolf-Virchow-Zentrum der JMU und Professor Kay Hofmann (Universität zu Köln). Die Ergebnisse ihrer Arbeit stellen die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell vor.

„Wir konnten zeigen, dass das Protein ZFAND1 notwendig für die normale Auflösung der Stressgranula ist. Fehlt ZFAND1, können einige Granula nicht mehr aufgelöst werden und verändern stattdessen ihre Struktur. Diese abnormen Stressgranula müssen dann aufwändig durch die zelluläre Müllabfuhr, die Autophagie, entsorgt werden“, fasst Alexander Buchberger das zentrale Ergebnis der neuen Studie zusammen. ZFAND1 wirkt allerdings nicht direkt auf den Abbauprozess ein. Stattdessen rekrutiert es einen speziellen Enzymkomplex, der für den Abbau fehlerhafter Proteine benötigt wird, das sogenannte Proteasom, und bringt ihn mit den Stressgranula in Kontakt.

Eine unerwartete Entdeckung

Dass das Proteasom eine unverzichtbare Rolle bei der Auflösung der Stressgranula spielt, war so nicht erwartet worden, erklärt Buchberger. Bisher sei die Wissenschaft davon ausgegangen, dass fehlerhafte Proteine an Stressgranula zusammen mit diesen im Rahmen der Autophagie entsorgt würden. Diese Annahme konnten die Biochemiker mit ihrer Studie jetzt korrigieren.

Was sich für den Laien nach reiner Grundlagenforschung mit wenig Bezug zur Praxis anhört, ist tatsächlich für die medizinische Forschung von hoher Bedeutung. „Die Anhäufung abnormer Stressgranula wird als eine mögliche Entstehungsursache für neurodegenerative Erkrankungen angesehen“, erklärt Buchberger. Dementsprechend sei die Aufklärung der Wirkmechanismen bei der Bildung und Auflösung von Stressgranula wichtig, um die Grundlagen dieser Krankheiten besser zu verstehen und mögliche Angriffspunkte für eine Therapie zu finden.

In einem nächsten Schritt wollen Buchberger und sein Team deshalb die Zusammensetzung von Stressgranula genauer analysieren und die schadhaften Proteine identifizieren, die durch das Proteasom entfernt werden müssen. Ihr übergeordnetes Ziel ist es, die Regulationsprozesse rund um die Bildung und Auflösung von Stressgranula detaillierter aufzuklären.

“ZFAND1 Recruits p97 and the 26S Proteasome to Promote the Clearance of Arsenite-Induced Stress Granules"; Ankit Turakhiya, Susanne R. Meyer, Gabriella Marincola, Stefanie Böhm, Jens T. Vanselow, Andreas Schlosser, Kay Hofmann, and Alexander Buchberger, doi: 10.1016/j.molcel.2018.04.021