Forscher entschlüsseln Mutationen in Nebennierentumoren, die zu Cushing-Syndrom führen
09.12.2014Die Mutation eines Schlüsselenzyms führt in der Nebenniere zu einer krankhaft gesteigerten Cortisol-Ausschüttung. Einer Forschergruppe um Martin Lohse und Davide Calebiro vom Rudolf-Virchow-Zentrum an der Uni Würzburg ist es nun gelungen, die genauen Mechanismen zu entschlüsseln. Sie berichten darüber in dem Online-Fachmagazin "Nature Communications".
Cortisol ist ein Hormon aus der Nebenniere. Es gilt als Stresshormon und erfüllt beim Menschen viele lebenswichtige Funktionen. "Cortisol nimmt im Stoffwechsel sehr wichtige Funktionen ein", sagt Hormonforscher Davide Calebiro. Zu viel Cortisol – durch eine krankhaft gesteigerte Ausschüttung – kann jedoch unter anderem zu Diabetes, Bluthochdruck und Osteoporose führen.
Diese Auswirkungen fassen Mediziner unter dem nach Erstbeschreiber Harvey Williams Cushing benannten Begriff "Cushing-Syndrom" zusammen. Die Patienten nehmen zudem an Gewicht zu und entwickeln häufig auch eine Depression. Ohne Behandlung ist die Sterblichkeit deutlich erhöht. Die Ursache der Störung sind meist Tumoren in der Steuerungszentrale, der Hirnanhangsdrüse, oder der Nebenniere.
Mutation erst seit Kurzem als Ursache bekannt
Bei über einem Drittel der betroffenen Patienten mit Nebennierentumoren liegt eine Mutation im Gen für die Proteinkinase A vor, einem Schlüsselenzym für die Steuerung der Hormonproduktion der Nebennieren. "Aber der genaue Mechanismus, der zu dieser gesteigerten enzymatischen Aktivität geführt hat, war uns noch nicht klar", sagt Calebiro.
Auch die Rolle der Mutation an sich wurde erst vor kurzem identifiziert, ebenfalls durch eine Forschergruppe mit Würzburger Beteiligung: Martin Fassnacht und Bruno Allolio von der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Würzburger Universitätsklinikums waren hier federführend.
Der aktivierende Teil des Enzymkomplexes ist von Mutation betroffen
Calebiro, Fassnacht und Kollegen gelang es nun, diese Mutation zu entschlüsseln. "Bei ersten strukturbiologischen Untersuchungen deutete sich schnell an, dass die Mutation hauptsächlich einen wichtigen Teil der 'katalytischen', also der aktivierenden Untereinheit des Enzymkomplexes, betrifft", sagt Calebiro, dessen Arbeit nun im Fachmagazin "Nature Communications" veröffentlicht wurde.
Im Detail sieht es so aus, dass die Mutation bei der Bildung des Komplexes eingreift. "Man kann es sich so vorstellen, dass es sich hier um eine Verbindung von Schlüssel und Schloss handelt. Verändert man eines von beiden, funktioniert der Mechanismus nicht mehr", erklärt Calebiro.
Es kann kein ausgeglichenes Gebilde entstehen, da die "regulatorische" nicht mehr die "katalytische" Untereinheit binden und hemmen kann. Die Steuerung des Komplexes durch das Signalmolekül cAMP ist somit unmöglich. Die aktivierende Untereinheit übernimmt das Kommando und es wird ungehemmt Cortisol ausgeschüttet.
Mögliche Ansätze für die Behandlung des Cushing-Syndroms
Calebiro und Kollegen erhoffen sich durch das bessere Verständnis der genetischen und molekularen Prozesse neue Ansätze in der Behandlung von Cushing-Syndrom-Patienten. "Dieses Wissen eröffnet uns eine Vielzahl von Ansatzpunkten, an denen wir möglicherweise eingreifen können", sagt Calebiro, dessen Zusammenarbeit mit Martin Fassnacht durch das Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) der Universität Würzburg gefördert wird.
Beispielsweise könne man Moleküle kreieren, die direkt an der mutierten "katalytischen" Untereinheit der Proteinkinase A andocken und sie so hemmen. Weiterhin gelte es jedoch genauer herauszuarbeiten, welche Rolle die Mutationen auch bei anderen Krankheiten spielen.
oder unter: www.nature.com/naturecommunications
Kontakt
Davide Calebiro, Institut für Pharmakologie und Toxikologie & Bio-Imaging Center/Rudolf-Virchow-Zentrum M.: davide.calebiro@toxi.uni-wuerzburg.de, T.: +49 (0) 931 31 80067
Dr. Daniela Diefenbacher (Pressestelle, Rudolf-Virchow-Zentrum),Tel. 0931 3188631, daniela.diefenbacher@uni-wuerzburg.de
(Quelle: Marco Bosch, Pressestelle der Universität Würzburg)
