Hindernisse auf der Rennstrecke des Lebens

Die Coronapandemie hat dafür gesorgt, dass der Begriff „mRNA“ inzwischen auch jenseits von Laboren und Hörsälen einer großen Öffentlichkeit geläufig ist. Das Molekül ist allerdings mehr als ein wichtiger Baustein eines erfolgreichen Impfstoffs gegen das SARS-CoV-2-Virus. „mRNAs sind zentraler Bestandteil aller Lebewesen auf unserem Planeten. Ohne sie würde das Leben in der Form, wie wir es kennen, nicht funktionieren“, sagt Elmar Wolf.

Wolf ist Professor für Tumorsystembiologie am Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU). Mit seiner Forschungsgruppe hat er jetzt neue Details der Entstehung von mRNA entschlüsselt, die etwas darüber verraten, wie ein fundamentaler Prozess im Zellinneren abläuft: die Transkription. Die Ergebnisse seiner Arbeit stellt das Team in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Molecular Cell vor.

Aus Information wird Eiweiß

Transkription: Wer sich noch an seinen Biologieunterricht erinnern kann, weiß, dass es sich dabei um den Prozess handelt, in dessen Verlauf die genetische Information der DNA im Zellkern durch die RNA-Polymerase in Boten-RNA – wissenschaftlich gesprochen: in mRNA – übersetzt wird. Erst der mRNA-Strang ist dazu in der Lage, die Information aus dem Erbgut von der DNA zu den Orten der Proteinbiosynthese außerhalb des Zellkerns zu übertragen. „Die mRNA-Ausstattung entscheidet somit darüber, wie die Zellen unseres Körpers aussehen und wie sie funktionieren“, sagt Wolf.

Der Übersetzungsprozess von der DNA zur mRNA hört sich vergleichsweise simpel an: „Man kann sich die Transkription wie ein Hindernisrennen vorstellen. Die RNA-Polymerase beginnt am Anfang des Gens mit dem Ableseprozess, bewegt sich dann durch das gesamte Gen, um am Ende die Ziellinie zu erreichen“, erklärt Wolf. Wenn die Polymerase es bis ins Ziel schafft, ist die mRNA produziert. Dass im Laufe dieses Rennens viel schiefgehen kann, ist der Wissenschaft seit Langem bekannt, immerhin handelt es sich bei vielen Genen um eine lange, hindernisreiche „Rennstrecke“.

An schwierigen Stellen scheitert die Polymerase

Um besser verstehen zu können, was auf molekularer Ebene während des Rennens passiert, haben Wolf und sein Team den Vorgang der Transkription genau unter die Lupe genommen. „Wir haben einen wichtigen Bestandteil der RNA-Polymerase untersucht: Das Protein SPT6“, erklärt Wolf. Die Frage, der sie dabei nachgegangen sind, lautet: „Ist SPT6 wichtig für den Prozess der Transkription und – wenn ja – inwiefern?“

Was Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler machen, wenn sie etwas über die Funktion eines Proteins erfahren wollen: Sie entfernen das Protein aus den Zellen und schauen, was passiert. Genauso sind aus Wolf und sein Team vorgegangen. Das Ergebnis war ziemlich eindeutig: „Interessanterweise fängt die RNA-Polymerase auch ohne SPT6 damit an, mRNA herzustellen“, schildert Wolf. Dann aber bleibe sie regelmäßig an schwierigen Stellen hängen – man könnte sagen: Sie stürzt über ein Hindernis.

Neues Bild von der Transkription

Dieses Scheitern hat zwei Folgen, die sich auf die Zellfunktion negativ auswirken: Zum Einen schafft es kaum eine RNA-Polymerase bis ins Ziel, weshalb kaum noch mRNA hergestellt wird. Zum Zweiten wird aber auch das Gen selber in Mitleidenschaft gezogen. „Ohne SPT6 zerstört die Polymerase die Hindernisse und die Rennstrecke, weshalb dann auch funktionstüchtige RNA-Polymerasen den Weg nicht mehr finden“, sagt Wolf. Somit sei klar, dass das SPT6-Protein ein zentrales Element bei der Herstellung von mRNA in Zellen ist.

Mit diesen Erkenntnissen tragen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler dazu bei, das Bild von der Transkription ein wenig zu schärfen: „Bislang war die Wissenschaft davon ausgegangen, dass für die mRNA-Produktion nur entscheidend ist, wie viele RNA-Polymerasen die Transkription beginnen“, sagt Wolf. Dank der jetzt veröffentlichten Ergebnisse sei nun klar, dass längst nicht alle RNA-Polymerasen, die den Transkriptionsprozess beginnen, es tatsächlich auch bis zum Ende des Gens schaffen, und dass das Protein SPT6 von wesentlicher Bedeutung für das Ankommen ist.

Originalpublikation

Targeted protein degradation reveals a direct role of SPT6 in POL2 elongation and termination. Ashwin Narain, Pranjali Bhandare, Bikash Adhikari, Simone Backes, Martin Eilers, Lars Dölken, Andreas Schlosser, Florian Erhard, Apoorva Baluapuri, and Elmar Wolf. Molecular Cell. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.016

Kontakt

Prof. Dr. Elmar Wolf Elmar, Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie, T: +49 931 31-83259, elmar.wolf@biozentrum.uni-wuerzburg.de